2024-06-15
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弗莱明发明青霉素，说起来都已经是九十年前的事了。医学的发展日新月异，但各种各样的感染仍然是人类健康的最大敌人之一[1]。以细菌为首的病原体们在斗争中不断强化着自身的耐药性，人类手里可打的牌却是越来越少，去年9月，世卫组织正式发布了「全球濒临抗生素枯竭」的报告[2]。虽说现实不是瘟疫公司之类的游戏，但形势已经不容乐观了。
多重耐药菌：你们这些花花绿绿的抗生素一起上吧，我萧某何惧？
江湖上早有合称“Eskape”的六大耐药菌一说[3]，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、鲍曼不动杆菌这些名字总会让医生们倒吸一口凉气，而且耐药菌往往能通过形成生物被膜的方式，进一步增强自身的抵抗能力，本就难以对付的感染棘手程度要是再蹿升数十倍甚至千倍[4-6]……哈利路亚。
不过正所谓柳暗花明又一村，人体自身的免疫机制，也可以为打造对抗超级细菌的新武器提供灵感。荷兰莱顿大学的研究团队对人体内原有的抗菌肽进行了改造升级，得到了一种对抗MRSA和鲍曼不动杆菌的新型抗菌利器，在实验中这种名为SAAP-148的抗菌肽仅用4小时就彻底100%杀灭了这两大耐药菌！研究成果发表在1月11日的《科学·转化医学》上[7]。
英雄救世的剧情谁不爱看啊
为什么强大的多重耐药菌，就这么被SAAP-148轻松消灭了？这得从它的祖师LL-37说起。LL-37可以算是药如其名，它是一种氨基酸总数为37个，且前两个氨基酸为亮氨酸（L）的内源性抗菌肽，在人体内的分布广泛，除了本身可以中和细菌分泌的内毒素外，它还能调节中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞等免疫系统的骨干分子，有着很强的抗菌能力和广泛的抗菌谱[8-10]。
人工合成LL-37或其类似物，作为新型抗生素治疗感染的想法早已被提出多年。莱顿大学的科学家们在这个课题上做了长期的探索，2009年，研究团队改造出了一种只由24个氨基酸组成的“微缩版”LL-37类似物OP-145，在动物实验中OP-145对MRSA体现了不错的杀伤力[11]，但临床试验时，效果就差强人意了。
研究团队认为，单纯模仿LL-37的合成物还不足以在人体血液、伤口等状况复杂的环境中保持稳定性，所以抗感染的效果没能最大化。下一步怎么走？反正有LL-37珠玉在前，在不破坏结构的前提下，继续用氨基酸替换的方式进行“魔改”，也许就能找到抗菌能力更强，甚至可以击破耐药菌生物被膜的新利器！
看似毫无规律的字母其实代表了不同的氨基酸，SAAP-148就是在这样的随机替换中诞生的
在这种思路下，研究团队用氨基酸替换的方式改造出了25种LL-37类似物，再用MRSA逐个检验它们杀菌能力，初步筛选了4种抗菌肽。然后这4种抗菌肽又经历了人体体液、高盐环境和铜绿假单胞菌的考验，最终SAAP-148脱颖而出。
SAAP-148这位强手出手就不凡，在进一步体外实验中成功清除了耐多粘菌素大肠杆菌——多粘菌素一向被视为人类对抗微生物的最后一道防线，因此能耐受多粘菌素的超级细菌出现时也引起过恐慌。对同属ESKAPE六大耐药菌中的阴沟肠杆菌和鲍曼不动杆菌，SAAP-148也体现了极强的杀伤力，即使是已经生成了生物被膜的耐药菌，在SAAP-148治疗的4小时内也被彻底歼灭。
研究团队发现，SAAP-148的强大杀伤力来自于它独特的作用机制。与传统抗生素相比，SAAP-148专注破坏细菌的细胞膜不动摇，细胞膜被破坏的细菌哪还有活路呢？而且这种破坏还速度奇快，只需要30秒钟，90%以上暴露在高浓度SAAP-148环境中的细菌就会被杀死，120秒钟就能实现根除，而且研究团队没有在试验中观察到任何细菌能发展出耐药性！
暴露在SAAP-148面前的细菌就像被捅了肚子，细胞膜破裂后，“五脏六腑”哗哗流出……请勿脑补
为了进一步验证效果和找出潜在的并发症，研究团队把SAAP-148制成了软膏形式，在伤口感染MRSA和鲍曼不动杆菌的动物模型上进行了实战检验。高手就是高手，这种抗菌软膏对新鲜感染的伤口几乎实现了100%杀菌，对感染超过24小时，耐药菌已经形成被膜的伤口彻底杀菌的比例也达到67%！
目前莱顿大学的这支团队已经成立了一家名为Madam Therapeutics的公司，开发SAAP-148的注射剂型药物，并计划在2018年第一季度开始相关的临床试验[12]。也许不久后，医生就不会看着药敏检测上一排排的“耐药”头疼不已，而是换成耐药菌们鬼哭狼嚎了。
编辑神叨叨
点一首歌送给多重耐药菌们：50 ways to say goodbye~
参考资料：
1.Steel N. Global, regional, and national age-sex specific mortality for 264 causes of death, 1980–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J]. Lancet, 2017, 390(10100): 1151-1210.
2.http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/running-out-antibiotics/zh/
3.Boucher H W, Talbot G H, Bradley J S, et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An from the Infectious Diseases Society of America[J]. Clinical Infectious Diseases, 2009, 48(1): 1-12.
4.Mah T F C, O’Toole G A. Mechanisms of biofilm resistance to antimicrobial agents[J]. Trends in microbiology, 2001, 9(1): 34-39.
5.Stewart P S, Costerton J W. Antibiotic resistance of bacteria in biofilms[J]. The lancet, 2001, 358(9276): 135-138.
6.Davies D. Understanding biofilm resistance to antibacterial agents[J]. Nature reviews Drug discovery, 2003, 2(2): 114-122.
7.http://stm.sciencemag.org/content/10/423/eaan4044
8.Turner J, Cho Y, Dinh N N, et al. Activities of LL-37, a cathelin-associated antimicrobial peptide of human neutrophils[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 1998, 42(9): 2206-2214.
9.Scott M G, Davidson D J, Gold M R, et al. The human antimicrobial peptide LL-37 is a multifunctional modulator of innate immune responses[J]. The Journal of Immunology, 2002, 169(7): 3883-3891.
10.杨应华, 马文儒, 郑国光,等. 人源抗菌肽LL-37[J]. 生物化学与生物物理进展, 2003, 30(6):847-851.
11.De Breij A, Riool M, Kwakman P H S, et al. Prevention of Staphylococcus aureus biomaterial-associated infections using a polymer-lipid coating containing the antimicrobial peptide OP-145[J]. Journal of Controlled Release, 2016, 222: 1-8.
12.http://www.sciencemag.org/news/2018/01/powerful-new-weapon-against-drug-resistant-bacteria-was-inspired-human-body
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